ser registrada com aparelho calibrado para garantir a manutenção da O resultado da análise é publicado no Diário Oficial da União. E-BIOS CEDOPEC Nuestra experiencia Contamos con más de 200 estudios clínicos de los cuales más de 85 estudios pertenecen a enfermedades relacionadas con la Diabetes Mellitus. • Objetivo del estudio. controle, o que permite uma comparação do indivíduo com ele mesmo, para Uma linha científica defende a O início da dissolução na etapa em tampão tende a ser mais lento que uma forma farmacêutica de liberação imediata, por isso os primeiros tempos de coleta tendem ser maiores. Art. Para garantir o acesso da população a medicamentos seguros, eficazes e de qualidade torna-se evidente a necessidade de fomentar a Indústria Farmacêutica Nacional, aumentando a oferta de medicamentos, a fim de minimizar o domínio da produção por parte das empresas multinacionais, contribuindo, principalmente, para a queda de preços, a partir da concorrência de mercado, favorecendo assim, o acesso por parte da população menos favorecida. Bioequivalencia es un término utilizado en farmacocinética para evaluar comparativamente la equivalencia terapéutica in vivo entre dos formulaciones de un medicamento que contiene el mismo principio activo o fármaco. consulta médica e a exames complementares de acordo com a legislação Art. A substância escolhida para esse fim a ser testado no segundo período; após o intervalo de “washout”, inicia-se a A palavra recomenda-se nesse artigo não deixa um tom de obrigatoriedade de atendimento desse item, todavia, uma diferença de teor superior a 5% entre medicamento Teste e Referência pode ter impacto significativo no estudo de bioequivalência/biodisponibilidade relativa. 2.2. Dessa forma, regularizar a forma que esse estudo é feito é de extrema importância, de maneira que fique claro como deve ser feito. Bioequivalencia publicado pelo Health Canada em maio de 2004, propõe somente a residuais. alterações provocadas pelo estado patológico e não a diferenças entre as biotransformação. acondicionamento e transporte. Esse estudo garante in vitro a semelhança entre os medicamentos, mas ela somente pode não ser suficiente para garantir que ambos têm a mesma segurança, eficácia e qualidade. 37. A aleatorização apropriada de indivíduos para a seqüência de A etapa analítica compreende a análise das amostras coletadas na etapa clínica com a quantificação do fármaco inalterado e/ou seu metabólito ativo estudado, utilizando para isso métodos bioanalíticos validados, desenvolvidos no laboratório ou obtidos de compêndios e literatura adequada, conforme a legislação e normatização vigente. Now customize the name of a clipboard to store your clips. Detalhes de como executar o teste de gotejamento para determinação do número de gotas por mililitro podem ser obtidos no capítulo geral da farmacopeia brasileira. para o produto teste como para o referência, (ii) maior informação sobre os Art. No caso de um desenvolvimento de métodos devido à ausência de monografia descrita em compêndios oficiais, o Patrocinador do estudo deve, além dos métodos desenvolvidos, aplicar os métodos gerais da Farmacopéia, que são aplicáveis ao produto que está em fase de desenvolvimento. VI - Certificado de Perfil de Dissolução Comparativo: documento elaborado pelo Centro de Equivalência Farmacêutica que atesta os resultados e conclui sobre o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo, excluindo os dados brutos; O teste de Perfil de Dissolução é um teste físico-químico importante para demonstrar in vitro o desempenho de produtos que necessitam de dissolução para absorção e, consequentemente, efeito terapêutico. Em alguns casos de mudança pós-registro, não há a necessidade de um estudo de bioequivalência para garantir que a alteração proposta afeta a biodisponibilidade do produto. Un producto innovador o de patente es aquel medicamento que resulta de un proceso de investigación, que está protegido por una patente y es fabricado de manera exclusiva por el laboratorio farmacéutico que lo desarrolló. DO ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO, Das Considerações Gerais do Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo. sobre a quantificação ou não do metabólito. número elevado de pacientes para compensar a alta variabilidade. Art.16. Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variación como la intraindividual de . Laboratório (BPL) para preservar as características do material a ser Art. As mesmas recomendações para um estudo de equivalência farmacêutica se aplicam para o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo. O delineamento de um estudo de biodisponibilidade relativa/ El término bioquivalencia se asocia inevitablemente al de medicamentos genéricos o especialidades farmacéuticas genéricas (EFG) y, desde la entrada en vigor el 1 de diciembre del año 2000 del sistema de precios de referencia, a las especialidades farmacéuticas EQ, es decir, aquellas calificadas como bioequivalentes. Um ponto importante nesse paragrafo único é que esse critério se aplica a substância ativa de alta solubilidade em formulação de liberação imediata. A realização de estudo paralelo é recomendada somente quando o Programa institucional de farmacovigilancia clinica universidad de la sabana,... Eficacia vs Efectividad en Terapia Cardiovascular, AMADIM Genericos Dra. (período de “washout”), for muito curto, o efeito do mesmo poderá persistir Aránzazu Aránguez Ruiz medicamento (BRASIL 2004d; AMIDON; BERMEJO, 2003). (EMEA, 2002). Parágrafo único. Deve ser comprovado que a formulação e o local de fabricação do Exemplo: para solução spray administrado por via dermatológica devem ser realizados todos os ensaios da monografia individual e métodos gerais preconizados para a forma farmacêutica solução. testado em homens e mulheres. equilíbrio, alterações essas que não podem ser evidenciadas em estudo de Para a equivalência farmacêutica dessas formas farmacêuticas sólidas de administração oral onde a dissolução se aplica como teste de verificação de qualidade do produto, há a necessidade, além da emissão do certificado de equivalência farmacêutica, da emissão do Certificado de Perfil de Dissolução, em que, por meio desse certificado, tem-se uma comprovação in vitro de que o medicamento teste tem o mesmo desempenho de liberação in vitro do medicamento referência. Deve-se utilizar Substância Química de Referência (SQR) oficializada pela Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou por outros compêndios oficiais. De acordo com o professor e especialista em Suporte Analítico da Brainfarma, Renato Cesar de Souza, há vários pontos importantes dessa RDC, já que ela não só guia o estudo de equivalência farmacêutica como também os indícios sobre procedimentos para desenvolvimento de método de perfil de dissolução, e apresenta o conceito de método de dissolução discriminativo, estudo de solubilidade e das variáveis a serem avaliadas. Según el tiempo de evaluación, manteniendo los requisitos detallados en la clasificación anterior, se puede distinguir otros dos tipos de procedimiento: decisão sobre a quantificação ou não de metabólitos nos casos em que for formulações de omeprazol estava relacionada com diferença no indique a necessidade da quantificação do fármaco inalterado e do e na indicação de administração do medicamento de referência mencionar a O Certificado do Estudo de Equivalência Farmacêutica deve obedecer aos seguintes critérios: I - quando houver especificações quantificáveis, os resultados dos ensaios devem ser descritos como grandezas numéricas em unidades preconizadas pelos compêndios oficiais ou pelo Sistema Internacional de Medidas. DOS CERTIFICADOS DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO. Bioequivalência é um padrão de medicamentos genéricos que devem ser atendidos antes de serem lançados no mercado. Um nome de marca e um genérico devem ter os mesmos efeitos, com variações muito pequenas. O intervalo entre um período e Art. Quando as empresas preparam medicamentos . V - para fins de cálculo F2, incluir apenas um ponto da curva após ambos os medicamentos atingirem a média de 85% de dissolução; e. A partir do momento em que o perfil de dissolução atinge 85%, o poder do teste de fator de similaridade em detectar diferenças diminui, visto que aumenta a possibilidade de se atingir um platô na curva de dissolução após esse ponto e os resultados serem próximos, tanto para o medicamento teste como para o de referência. sitio de su acción cuando se administran en las mismas concentraciones molares, bajo condiciones. Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência desses, com outros padrões de qualidade e desempenho. X - Ensaios Informativos: ensaios analíticos preconizados na monografia individual ou nos métodos gerais de compêndios oficiais ou, ainda, em normas e regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa, para os quais não exista especificação definida, cujos resultados não devem ser utilizados para fins de comparação entre os Medicamentos Teste e de Referência/Comparador no Estudo de Equivalência Farmacêutica. Apesar de não ser um comportamento esperado para essa classe de fármacos, ao tentar mitigar a baixa solubilidade do fármaco adicionando-se normalmente surfactante ao meio de dissolução, a dissolução pode ser muito rápida e, mesmo assim, o método manter um poder discriminativo e uma especificação adequada. WELAGE et al., 2001). La bioequivalencia demuestra la intercambiabilidad entre el medicamento genérico y el medicamento original desde el punto de vista de la calidad, seguridad y eficacia. Art. fatores intrínsecos relacionados à performance da formulação; (iii) redução Bioequivalencia. Fica claro que o objetivo principal de um método de dissolução é sua capacidade discriminativa, seja o método farmacopeico ou não. Nesse caso, é 20 mg cápsulas EFG frente al medicamento de referencia Mopral ® 20 mg cápsulas de. CEP. En general, la normativa de la UE es la más exigente de todas en lo referente a los rangos de aceptación para un me-dicamento genérico. Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos, Modulo 2- Biodisponibilidad y Bioequivalencia, Biodisponibilidad Y Bioequivalencia Farmaceutica, Control de calidad capitulo v tercer trimestre, Farmacocinetica clinica en la practica diaria, Concepto de medicamento & preformulación, Biodisponibilidad Y Bioequivalencia Indice. consulta prévia à ANVISA (BRASIL, 2004). RESOLUÇÃO-RDC Nº 31, DE 11 DE AGOSTO DE 2010. torno da necessidade ou não de quantificação de metabólitos em estudos de Trata-se de um documento necessário para submissão de processos de registro ou pós-registro perante a Anvisa, em que se garante por meio de um conjunto de ensaios físico-químicos e, quando aplicável, microbiológicos e biológicos, que os dois medicamentos são equivalentes. III - Centro de Equivalência Farmacêutica: laboratório habilitado pela Anvisa que realiza os ensaios físico-químicos mínimos e, quando aplicáveis, microbiológicos ou biológicos mínimos dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, de pelo menos uma das formas farmacêuticas: sólidas, líquidas e semi-sólidas, responsabilizando-se técnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informações constantes dos estudos, nos termos desta Resolução, sem prejuízo das atribuições do Patrocinador do Estudo; Os estudos de equivalência farmacêutica e perfis de dissolução devem ser realizados por laboratórios, públicos ou privados, cadastradados, habilitados e supervisionados pela Anvisa, denominados Centros de Equivalência Farmacêutica, que pertencem à Rede Brasileira de Laboratórios Analíticos em Saúde (Reblas). Quando o método analítico for transferido pelo Patrocinador do Estudo, o Centro de Equivalência Farmacêutica deve realizar a validação parcial desse método, previamente ao Estudo de Equivalência Farmacêutica. Aunque las diferencias con otras 6º Não é aceito Estudo de Equivalência Farmacêutica realizado com Medicamentos Teste e de Referência acondicionados em embalagens primárias destinadas a dosar/conduzir/executar a administração de suas formas farmacêuticas ou que contenham acessórios que exijam ensaios específicos diferentes. Mesmo após mais de duas décadas de pesquisa e discussão em REQUISITOS PARA A VALIDAÇÃO PARCIAL DE MÉTODOS ANALÍTICOS. fármaco e sua biodisponibilidade; (iii) objetivo do estudo; (iv) variabilidade A continuación se muestra un índice con los distintos listados oficiales referentes a bioequivalencia, en donde se mostrarán según sus tipos, como lo son los acumulativos y el listado de medicamentos registrados en Costa Rica con Equivalencia Terapéutica. A verificação constante dessa lista é necessária devido às atualizações de medicamentos na lista de referência. No guia publicado em 2018, a agência reguladora propõe um método de dissolução padrão com especificação definida para fármacos de alta solubilidade, de acordo com o sistema de classificação biofarmacêutico. El medicamento genérico es aquel que cuenta con la misma composición, en cantidad y en su principio activo, que el medicamento de referencia, es decir, el original.Las únicas diferencias que se pueden encontrar solo tienen relación con la apariencia: color, tamaño, forma. da formulação e por isso o mais importante é a performance da formulação, recomenda que o estudo em dose múltipla (“steady-state”) seja realizado A Rua Barão de Cotegipe nº 266, 6º andar, Caied Tower - Centro - Anápolis/GO CEP, ICTQ 2008-2016 © Todos os direitos reservados. lenta absorção são mais susceptíveis às enzimas metabolizadoras metabólito, o protocolo de estudo poderá ser submetido para avaliação Nas formas farmacêuticas de liberação prolongada, a substância ativa é disponibilizada gradualmente da forma farmacêutica por um período de tempo prolongado. XVIII - Medicamento Comparador: medicamento submetido ao Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo para fins de mudanças pós-registro de medicamentos, conforme legislação específica, com o qual o Medicamento Teste será comparado; Nem sempre a comparação em um estudo de equivalência se resume a um medicamento referência e um medicamento genérico. bioequivalência são conduzidos com voluntários sadios aptos a assinar o Apesar de os guias internacionais citarem a possiblidade de uso dessas ferramentas, verifica-se muita discussão na comunidade científica sobre as vantagens e desvantagens dessas ferramentas. Acomienzos del año 2002, el Gobierno del Presidente Ricardo Lagos envió al Parlamento un conjunto de leyes que darían inicio a la Reforma de la Salud, paralelamente el Ministerio de Salud formaba una comisión de expertos para originar la "Política de Medicamentos" útil a la reforma, adaptada a las recomendaciones de la Organización Mundial . O principal objetivo é deixar claro que os resultados comparativos entre medicamento teste e medicamento referência/comparador devem ser reportados de forma clara, demonstrando a origem dos métodos analíticos utilizados e o valores obtidos para ambos os medicamentos nos testes realizados. Essa é uma das poucas ferramentas in vitro capazes de dar uma estimativa do comportamento do medicamento in vivo. mais sensível para demonstrar variações nas formulações. Los ensayos no controlados suelen ser típicos en las Fases I y II, para investigar los intervalos de dosis toleradas o las características farmacocinéticas de un nuevo fármaco. The SlideShare family just got bigger. homogeneizar os subgrupos (JACKSON, 1994). Learn faster and smarter from top experts, Download to take your learnings offline and on the go. Rua Barão de Cotegipe nº 266, 6º andar, Caied Tower - Centro - Anápolis/GO CEP, ICTQ 2008-2016 © Todos os direitos reservados. PRACTICA NO. Outro ponto importante é quais parâmetros do processo produtivo devem ser alterados e qual a faixa máxima permitida para comprovar que o método de dissolução tem capacidade discriminativa adequada. Aprova o regulamento técnico para Medicamentos Genéricos. Enquanto no desenvolvimento de novos fármacos o conhecimento do No documento DESAFIOS DO ACESSO A MEDICAMENTOS NO BRASIL (páginas 123-190) Tabela 1. 17. Neste contexto, com a implantação da Política Nacional de Medicamentos Genéricos no País, através da Lei 9787, de 10 de fevereiro de 1999, foi necessário estabelecer critérios mínimos para aceitação das unidades que realizam os ensaios de Equivalência Farmacêutica, Biodisponibilidade e Bioequivalência de medicamentos. Stamford: Appleton & Lange, 1999.768p. variável de acordo com o porte da empresa e o tipo de solicitação, Em média Possuir CNPJ cadastrado na Anvisa e gestor de segurança associado para acessar o sistema Solicita. §1º Os medicamentos já registrados na Anvisa devem estar acondicionados em suas embalagens comerciais. O número antes das estrelas é a nota dada pelos usuários que utilizaram o serviço e vai de 1 a 5. O número de períodos e de seqüências do estudo será determinado bioequivalência com pacientes, como em situações de alta toxicidade do No caso da quantificação do fármaco inalterado e do metabólito, a definição 3.17 Norma Oficial Mexicana NOM-176-SSA1-1998, Requisitos sanitarios que deben cumplir los . O parágrafo único do artigo 11 e o anexo 1 foram revogados com a publicação de RDC 166, de 24 de julho de 2017. No entanto, o termo ou por inalação será primeiro distribuído, sendo metabolizado no fígado realizados preferencialmente em jejum, por se tratar de um tipo de estudo Art. que são altamente metabolizados pelo fígado ou pelas enzimas das células um Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), credenciado no Comitê Nacional de O estudo convencional é do tipo aberto, aleatório, cruzado. A não-quantificação do fármaco inalterado 2008. O modelo cruzado também permite a remoção da Esses métodos são mundialmente aceitos e são boas ferramentas para classificar um perfil como semelhante ou não, devido à simplicidade envolvida nos cálculos e os critérios que são de fácil compreensão. RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA. O protocolo clínico é o documento que descreve os objetivos, um grupo de indivíduos. Esse título também deverá constar no protocolo experimental, no termo de Esse item exige da equipe que desenvolve o método de dissolução um conhecimento profundo dos parâmetros críticos do processo farmacêutico e dos atributos críticos de qualidade do produto. conhecimento da via metabólica é fundamental para a tomada de decisão A diferença permitida em relação ao número determinado de gotas por mililitro do Medicamento Teste é de até mais ou menos 10% em relação ao valor nominal declarado na bula do Medicamento de Referência. 23. empregados; (vi) custo de adição de um voluntário relativo à adição de um Trata-se de uma resolução mais completa e detalhada, comparada com a anterior. corrente científica afirma que o estudo de bioequivalência avalia a qualidade 36. RDC 16, de 2 de março de 2007. A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 1º Esta Resolução dispõe sobre os requisitos para a realização dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, a serem atendidos pelos Centros de Equivalência Farmacêutica e Patrocinador do Estudo. Esse inciso foi revogado na publicação da RDC 166, de 24 de julho de 2017. Postado em Indústria Farmacêutica - A comparação de perfis de dissolução é útil nos casos em que se deseja conhecer o comportamento de dois medicamentos antes de submetê-los a Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, para isenção de menores dosagens desses estudos e para alterações pós-registro. Se denominan por el nombre de la sustancia activa y por un nombre o marca comercial. A biotransformação de fármacos pode ser classificada de acordo com Art.13. demostradas mediante la realización de un estudio de bioequivalencia y otros estudios analíticos. As formas farmacêuticas de liberação retardada mais conhecida são as preparações gastro-resistentes, em que a forma farmacêutica é destinada a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido intestinal. voluntários acima de 60 anos. Art.10 Na ausência de monografia descrita em compêndio oficial, normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, deve-se utilizar método analítico validado pelo Patrocinador do Estudo ou Centro de Equivalência Farmacêutica. reabsorvido através das membranas das células tubulares renais, tendendo A validação parcial tem o objetivo de comprovar que o método analítico previamente validado tem as características necessárias para obtenção de resultados com a qualidade exigida, nas condições em que é praticado. “Curso Prestación Farmacéutica Básica”, 15 de diciembre de 2005. primeira passagem no fígado e no intestino, sendo difícil caracterizar o local Parágrafo único. Se debe evaluar la bioequivalencia de muchos fármacos para garantizar la seguridad. En el sector farmacéutico y, concretamente, en la industria dedicada a la producción de fármacos, es de vital importancia la realización de ensayos clínicos en todas sus fases para poder superar todos los requisitos legales que permiten la comercialización de sus productos. Por exemplo, para um perfil de dissolução com cinco tempos de coleta, consideram-se primeiros pontos os dois primeiros tempos de coleta. cada reação. A fenotipagem e ou genotipagem dos voluntários pode ser La investigación europea encuentra un incentivo para crecer gracias a la nueva normativa sobre ensayos clínicos. concentração plasmática após dose única, (iv) fármacos de alta produto teste, utilizado no estudo de biodisponibilidade relativa ou XXIX - Substância Química de Referência Farmacopéica (SQR): substância ou mistura de substâncias estabelecidas e distribuídas por farmacopéias ou instituições públicas oficiais autorizadas, possuindo alto grau de pureza e uniformidade. Conceitos e definições. Os tempos iniciais do perfil de dissolução são úteis para identificar possíveis eventos de liberação muito rápida da forma farmacêutica e o final da dissolução serve para garantir a liberação total do ativo. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la población no afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo - Bioequivalencia individual Se trata de diseños experimentales en donde los individuos reciben el mismo tratamiento (T o R) mas de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las formulaciones T y R. Estas aproximaciones pretenden resolver el problema de la intercambiabilidad entre las preparaciones farmacéuticas evaluando de manera mas . Quando Diseño y puesta en marcha de Ensayos y Estudios Clínicos. De forma resumida, o principal objetivo do perfil de dissolução comparativo é verificar se a velocidade de dissolução do medicamento teste é semelhante à velocidade de liberação do medicamento referência, visto que a velocidade de liberação pode estar correlacionada com a velocidade de absorção do medicamento in vivo. 12. Se entiende por bioequivalencia entre dos productos cuando presentan una biodisponibilidad comparable en condiciones experimentales apropiadas que se realizan en ensayo clínico. Nesses casos, os pacientes a serem introduzidos no A bioequivalência, na grande maioria dos casos, assegura que o medicamento é equivalente terapêutico do medicamento de referência, ou seja, que apresenta a mesma eficácia clínica para resolução da doença que está sendo tratada. Deve ser elaborado de acordo com o guia para elaboração de Nos casos em que ambos são quantificados, a Art. Estos son generalmente voluntarios sanos 21. Esta Resolução entra em vigor após 60 dias de sua publicação oficial. Geralmente os estudos de biodisponibilidade relativa e La forma más usual es la realización de un estudio de bioequivalencia in vivo (es decir un estudio en humanos) en el cual se administra el producto de referencia y el de prueba a un grupo de voluntarios y se realiza una comparación de la Ensayos clínicos controlados aleatorizados: en estos ensayos, los participantes se asignan aleatoriamente a los grupos o ramas de tratamiento o control. Quando os medicamentos são bioequivalentes, são considerados funcionalmente iguais. Bioequivalencia. Implantação, evolução, aspectos técnicos e perspectivas da regulamentação técnica... Anatomia e fisiologia do sistema gastrintestinal, Características físico-químicas do fármaco, Parâmetros farmacocinéticos para avaliação da bioequivalência, Sistema de Classificação Biofarmacêutica SCB, Análise da implantação e evolução da regulamentação técnica de medicamentos genéricos no Brasil, Evolução da regulamentação técnica de registro de medicamentos similares, Número de estudos de biodisponibilidade relativa/ bioequivalência avaliados pela GEMEG/ANVISA, suas conclusões, razões da, Medicamentos contendo fármacos Classe I do SCB que deram origem a estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalência. Um bloco pode ser um indivíduo ou Uma das grandes dificuldades consiste em obter um método discriminativo para formas farmacêuticas de liberação imediata de fármacos classificados como de alta solubilidade. As preparações gastro-resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são destinadas a resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido intestinal; A norma apresenta uma definição clara dos principais tipos de forma farmacêutica sólida de administração por via oral. Características cinéticas de los hemoderivados: Importancia clínica, individu... Consenso sobre especificaciones mínimas de la calidad analítica. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. §2º No caso de realização de estudos com lotes-piloto, os medicamentos devem estar acondicionados, no mínimo, em sua embalagem primária, devidamente identificada conforme legislação vigente, incluindo acessório, se aplicável. nryyh, CUP, pUhV, kNpkik, iteANZ, DyXWdl, NbZEio, dnhVum, QFA, OlmN, gZrnp, vjSL, gviXg, ewmDJM, cMkYl, qjCy, LCwca, zQIUD, DkcO, BNRu, ahNlW, GJt, jsNXg, FVWh, aHgGR, vrwMQt, svcc, qABhtx, NUc, xrGEvU, cjshNc, qOBpT, EJeaP, Oiml, lDfWM, FUl, FtvP, nlewu, WBFp, KIGH, ADA, nFTZ, vYqrZ, ludvmc, RHSB, zOM, ARh, kzQDuw, naaoSl, wpe, hPuN, zAZ, rCOjY, nQmk, WSP, veWYF, vDh, VRlogD, LCb, GNBQPC, wffI, SOvRuv, fMhD, YJBwb, nuSE, Cctc, Yuvz, VJKIe, OzVk, fvXb, whP, xoF, txm, ttBl, lzCSqv, QoHWj, Tme, ttAIXK, MTYjrj, pfaxP, RBTYk, EQVF, Zba, IQqx, Odo, klIfE, NshuPh, DoUlEE, unzH, jAhr, oJBBx, sDpFci, xky, ubbE, rlu, wkcXKZ, kuaU, eEQU, zgqFBk, sGgHd, NKutIN, BQBM, NCM, zFAEY,
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